از بیماری سندروم لی چه میدانید؟

سندرم لی یک اختلال ژنتیکی نورومتابولیک نادر است. با انحطاط سیستم عصبی مرکزی (به عنوان مثال، مغز، نخاع و عصب بینایی) مشخص می شود. علائم سندرم لی معمولا بین سه ماهگی تا دو سالگی شروع می شود، اما برخی از بیماران تا چندین سال بعد علائم و نشانه ها را نشان نمی دهند. علائم با وخامت تدریجی عصبی همراه است و ممکن است شامل از دست دادن مهارت های حرکتی قبلی، از دست دادن اشتها، استفراغ، تحریک پذیری و/یا فعالیت تشنجی باشد. با پیشرفت سندرم لی، علائم ممکن است شامل ضعف عمومی، کمبود تون عضلانی (هیپوتونی) و دوره‌های اسیدوز لاکتیک باشد که ممکن است منجر به اختلال در عملکرد تنفسی و کلیه شود.

نکته : برای انجام آزمایش سندروم لی در آزمایشگاه مندل کافیست برروی لینک کلیک کنید.

چندین نقص آنزیمی تعیین شده ژنتیکی مختلف می تواند باعث ایجاد این سندرم شود که در ابتدا بیش از 60 سال پیش توضیح داده شد. اکثر افراد مبتلا به سندرم لی دارای نقص هایی در تولید انرژی میتوکندریایی هستند، مانند کمبود آنزیم مجموعه زنجیره تنفسی میتوکندری یا کمپلکس پیروات دهیدروژناز. در بیشتر موارد، سندرم لی به عنوان یک صفت اتوزومال مغلوب به ارث می رسد. با این حال، وراثت مغلوب و مادری مرتبط با X، به دلیل جهش DNA میتوکندریایی، روش‌های اضافی انتقال هستند.

علائم و نشانه های این بیماری 

علائم سندرم لی کلاسیک (انسفالوپاتی نکروزان نوزاد)، یک اختلال عصبی به سرعت پیشرونده، معمولاً بین سنین 3 ماهگی تا 2 سالگی شروع می شود. در اکثر کودکان، اولین علامت قابل توجه از دست دادن مهارت های حرکتی قبلی است. هنگامی که شروع زودهنگام است (یعنی 3 ماهگی)، از دست دادن کنترل سر و توانایی ضعیف مکیدن ممکن است اولین علائم قابل توجه باشد. این ممکن است با از دست دادن شدید اشتها، استفراغ مکرر، تحریک پذیری، گریه مداوم و فعالیت احتمالی تشنج همراه باشد. تاخیر در رسیدن به نقاط عطف رشد نیز ممکن است رخ دهد. نوزادان مبتلا ممکن است رشد نکنند و با سرعت مورد انتظار افزایش وزن پیدا کنند. 

اگر شروع سندرم لی در اواخر دوران کودکی (مثلاً 24 ماهگی) باشد، ممکن است کودک در بیان کلمات (دیسرتری) و هماهنگی حرکات ارادی مانند راه رفتن یا دویدن (آتاکسی) دچار مشکل شود. ممکن است مهارت‌های ذهنی که قبلاً به دست آورده‌اید کاهش یافته و ناتوانی ذهنی نیز رخ دهد.

بدتر شدن پیشرونده عصبی مرتبط با سندرم لی با علائم مختلفی از جمله ضعف عمومی، فقدان تون عضلانی (هیپوتونی)، کلافگی، لرزش، اسپاسم عضلانی (اسپاستیسیته) که منجر به حرکات آهسته و سفت پاها و/یا عدم وجود رفلکس های تاندون رشد عصبی بیشتر به تأخیر می افتد.

دوره‌های اسیدوز لاکتیک ممکن است رخ دهد و با سطوح بالای غیرطبیعی اسید لاکتیک در خون، مغز و سایر بافت‌های بدن مشخص می‌شود. به طور دوره ای، سطح دی اکسید کربن در خون نیز ممکن است به طور غیر طبیعی افزایش یابد (هیپرکاپنی). اسیدوز لاکتیک و هیپرکاپنیا می تواند منجر به رگرسیون روانی حرکتی و نارسایی تنفسی، قلبی یا کلیوی شود.

کودکان مبتلا به سندرم لی معمولاً دچار مشکلات تنفسی می‌شوند که شامل قطع موقت تنفس خود به خود (آپنه)، مشکل در تنفس (تنگی نفس)، تنفس سریع غیرطبیعی (هیپرونتیلاسیون) و/یا الگوهای تنفس غیرطبیعی (Cheyne-Stokes) می‌شود. برخی از نوزادان نیز ممکن است دچار مشکل در بلع (دیسفاژی) شوند. مشکلات بینایی ممکن است شامل حرکات غیرطبیعی چشم (نیستاگموس)، کندی مردمک، چشم های ضربدری (استرابیسم)، فلج برخی از ماهیچه های چشم (افتالموپلژی)، زوال اعصاب چشم (آتروفی بینایی) و/یا اختلال بینایی که منجر به کوری شود.

سندرم لی ممکن است بر قلب نیز تأثیر بگذارد. برخی از کودکان مبتلا به این اختلال ممکن است بزرگ شدن غیر طبیعی قلب (کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک) و رشد بیش از حد غشای فیبری که حفره های مختلف قلب را تقسیم می کند (هیپرتروفی سپتوم نامتقارن) داشته باشند. ممکن است در نهایت بیماری‌هایی که بر اعصاب خارج از سیستم عصبی مرکزی تأثیر می‌گذارند (نوروپاتی محیطی) رخ دهد و باعث ضعف پیشرونده بازوها و پاها شود.

علائم سندرم لی نوزادی مرتبط با X مشابه علائم سندرم لی کلاسیک است. علائم سندرم لی (آنسفالومیلوپاتی نکروزان تحت حاد)، شکل بسیار نادر این اختلال، معمولاً در دوران نوجوانی یا اوایل بزرگسالی شروع می شود. علائم اولیه به طور کلی به بینایی مربوط می شود و ممکن است شامل ناهنجاری هایی مانند تار شدن میدان های بینایی مرکزی (اسکوتوم مرکزی)، کوررنگی و یا کاهش بینایی پیشرونده به دلیل دژنراسیون عصب بینایی (آتروفی دو طرفه بینایی) باشد. مشکلات عصبی مرتبط با بیماری در این شکل از اختلال به کندی پیشرفت می کند. در حدود 50 سالگی، افراد مبتلا ممکن است به تدریج هماهنگ کردن حرکات ارادی (آتاکسی) را دشوار ببینند. علائم دیررس اضافی ممکن است شامل فلج نسبی و حرکات غیرارادی ماهیچه (پارزی اسپاستیک)، اسپاسم ناگهانی عضلانی (پرش های کلونیک)، تشنج بزرگ و یا درجات مختلف زوال عقل باشد.

علت ایجاد این بیماری :

چندین نوع مختلف از نقص های متابولیک تعیین شده ژنتیکی می تواند منجر به سندرم لی شود. این وضعیت ممکن است به دلیل کمبود یک یا تعدادی آنزیم مختلف (به عنوان مثال، آنزیم های زنجیره تنفسی میتوکندری یا اجزای آنزیمی کمپلکس پیروات دهیدروژناز) ایجاد شود. این کمبود آنزیمی ناشی از تغییرات (جهش) در یکی از چندین ژن مختلف بیماری (ناهمگنی ژنتیکی) است. این جهش ها ممکن است به عنوان یک صفت اتوزومال مغلوب، یک صفت مغلوب مرتبط با X، یا به عنوان یک جهش یافت شده در DNA میتوکندری به ارث برده شوند. در برخی موارد سندرم لی، هیچ علت ژنتیکی قابل شناسایی نیست.

اطلاعات ژنتیکی در دو نوع DNA موجود است: DNA هسته ای (nDNA) در هسته سلول موجود است و از هر دو والدین بیولوژیکی به ارث می رسد. DNA میتوکندری (mtDNA) در میتوکندری سلول ها وجود دارد و منحصراً از مادر کودک به ارث می رسد. بیماری های ژنتیکی ناشی از جهش های nDNA (تغییر در ماده ژنتیکی)، توسط دو ژن مشخص می شود، یکی از پدر و دیگری از مادر. اختلالات ژنتیکی مغلوب زمانی اتفاق می‌افتد که یک فرد ژن غیر طبیعی یکسانی را برای یک صفت از هر یک از والدین به ارث می‌برد. اگر فردی یک ژن طبیعی و یک ژن برای بیماری دریافت کند، فرد ناقل بیماری خواهد بود، اما معمولاً علائمی از خود نشان نخواهد داد. خطر این که دو والدین ناقل هر دو ژن معیوب را منتقل کنند و در نتیجه فرزندی مبتلا داشته باشند در هر بارداری 25 درصد است. خطر داشتن فرزندی که مانند والدین ناقل است در هر بارداری 50 درصد است. شانس اینکه کودک از هر دو والدین ژن طبیعی دریافت کند و از نظر ژنتیکی برای آن صفت خاص طبیعی باشد 25 درصد است.

سایر کمبودهای آنزیمی مبتنی بر nDNA (به عنوان مثال، NADH-CoQ و سیتوکروم C اکسیداز) نیز به عنوان علت برخی از موارد سندرم لی اتوزومال مغلوب دخیل هستند. این کمبودهای آنزیمی خاص با چندین ژن مختلف مرتبط است. به عنوان مثال، جهش های ژن SURF1 واقع در کروموزوم 9 باعث سندرم لی مرتبط با کمبود سیتوکروم C اکسیداز می شود. به نظر می رسد همه این نقایص ژنتیکی مختلف تأثیر مشترکی بر روی سیستم عصبی مرکزی دارند که منجر به وخامت تدریجی عصبی می شود.

همچنین شواهدی در ادبیات پزشکی برای شکل مغلوب سندرم لی مرتبط با nDNA X وجود دارد. این شکل از بیماری با یک نقص خاص در ژنی به نام زیرواحد E1-alpha مجموعه پیروات دهیدروژناز که روی بازوی کوتاه (p) کروموزوم X قرار دارد (Xp22.2-22.1) مرتبط است. اختلالات مغلوب مرتبط با X شرایطی هستند که روی کروموزوم X کدگذاری می شوند. زنان دارای دو کروموزوم X هستند، اما مردان دارای یک کروموزوم X و یک کروموزوم Y هستند. بنابراین، در زنان، صفات بیماری در کروموزوم X می تواند توسط ژن طبیعی در کروموزوم X دیگر پنهان شود. از آنجایی که مردان فقط یک کروموزوم X دارند، اگر ژن بیماری موجود در X را به ارث ببرند، بیان می شود. مردان مبتلا به اختلالات مرتبط با X این ژن را به همه دختران خود که ناقل هستند، منتقل می کنند، اما هرگز به پسرانشان. زنانی که ناقل یک اختلال مرتبط با X هستند 50 درصد در معرض خطر انتقال بیماری به دخترانشان و 50 درصد خطر انتقال بیماری به پسرانشان هستند.

در برخی موارد، سندرم لی ممکن است به عنوان یک جهش در DNA میتوکندری از مادر به ارث برسد. میتوکندری که توسط صدها یا هزاران در تقریباً هر سلول بدن یافت می شود، تولید انرژی سلولی را تنظیم می کند و نقشه های ژنتیکی این فرآیند را در DNA منحصر به فرد خود (mtDNA) حمل می کند. mtDNA از پدر توسط سلول های اسپرم حمل می شود. با این حال، در طول فرآیند لقاح، mtDNA پدر از بین می رود. در نتیجه، تمام mtDNA انسان از مادر می آید. یک مادر آسیب دیده این ویژگی ها را به همه فرزندان خود منتقل می کند، اما فقط دختران این جهش (ها) را به نسل بعدی منتقل می کنند.