از اختلالات پیچیده ژنتیکی چه میدانید؟

اگر یک کشوی کمد پر از هزاران قطعه پازل داشته باشید که از تعداد نامعلومی پازل مخلوط شده اند و بخواهید هر پازل را جداگانه حل کنید؟ چگونه می خواهید این را مرتب کنید؟ این کشوی پازل مشابه چیزی است که بسیاری از محققین هنگام تلاش برای کشف علل زمینه ای ژنتیکی و محیطی مرتبط با اشکال پیچیده بیماری های انسانی با آن مواجه می شوند.

نکته :  برای کسب اطلاعات بیشتر یا دریافت مشاوره ژنتیک می توانید با شماره 02188198077 تماس بگیرید.

اختلالات پیچیده چیست؟

در بیشتر موارد، بیماری های پیچیده توسط ترکیبی از عوامل ژنتیکی، محیطی و شیوه زندگی ایجاد می شوند که بیشتر آنها هنوز شناسایی نشده اند. اکثریت قریب به اتفاق بیماری ها در این دسته قرار می گیرند، از جمله چندین نقص مادرزادی و تعدادی از بیماری های بزرگسالان. برخی از نمونه‌ها عبارتند از بیماری آلزایمر، اسکلرودرمی، آسم، بیماری پارکینسون، مولتیپل اسکلروزیس، پوکی استخوان، بیماری‌های بافت همبند، بیماری‌های کلیوی، بیماری‌های خودایمنی و بسیاری موارد دیگر 

اکنون دانشمندان می دانند که بیماری های پیچیده از الگوهای استاندارد وراثت مندلی تبعیت نمی کنند. اگرچه ما ژن های مرتبط با این بیماری ها را به ارث می بریم، عوامل ژنتیکی تنها بخشی از خطر مرتبط با فنوتیپ های پیچیده بیماری را نشان می دهد. استعداد ژنتیکی به این معنی است که یک فرد استعداد ژنتیکی برای ابتلا به یک بیماری خاص دارد، اما این بدان معنا نیست که فردی که دارای تمایل ژنتیکی است به این بیماری مبتلا شود. توسعه واقعی فنوتیپ بیماری تا حد زیادی به محیط و سبک زندگی فرد بستگی دارد. در حالی که نمی‌توانیم ژن‌های خود را تغییر دهیم، می‌توانیم سبک زندگی و محیط خود را تغییر دهیم تا از بروز چنین اختلالی جلوگیری کنیم یا آن را به تاخیر بیندازیم. در واقع، تعامل بین عوامل ژنتیکی و محیطی در بیماری های پیچیده همچنان محققان را به چالش می کشد.

در نظر گرفتن فعل و انفعالات ژن-محیط می تواند درک ما را از علل بیماری های پیچیده بهبود بخشد و همچنین می تواند به محققان در توسعه درمان های هدفمند کمک کند. اکنون دانشمندان می‌دانند که محصولات ژنی و محصولات جانبی توهین به محیط زیست اغلب در سطح مولکولی با هم تعامل دارند. به جای مطالعه جداگانه عوامل ژنتیکی و محیطی، محققان اکنون در حال مطالعه نحوه تعامل ژن ها و عوامل محیطی با یکدیگر هستند. با مشاهده کل تصویر، محققان می توانند عوامل خطر ژنتیکی را شناسایی کنند که به نوبه خود ممکن است به روشی خاص محیطی اصلاح شوند.

از آنجایی که بسیاری از مطالعات مربوط به بیماری‌های پیچیده، تأثیر متقابل بین عوامل ژنتیکی زمینه‌ای را بررسی نکرده‌اند، نمونه‌های کمی از داده‌های تکرارپذیر برای توصیف تعاملات ژن-محیط که بر بیماری تأثیر می‌گذارند، وجود دارد. با این حال، یک مثال خوب از تعامل بین استعداد ژنتیکی و محیط، حساسیت بیشتر افراد با پوست روشن به ابتلا به سرطان پوست است. در این افراد با پوست روشن تر، به نظر می رسد که سرطان پوست با جهش در ژن گیرنده ملانوکورتین 1 (MC1R) همراه است. نمونه دیگری از پیوند ژنتیکی با یک عامل محیطی در میان افراد مبتلا به کمبود الکل دهیدروژناز (ADH) هنگامی که حتی مقادیر کمی الکل مصرف می کنند، دیده می شود. کمبود ADH ناشی از جهش در ژن ADH1C است که زیر واحد ADH را کد می کند. جهش در ژن ADH1C منجر به حساسیت حاد نسبت به مصرف الکل می شود که در افراد آسیایی تبار رایج است و در نتیجه برافروختگی صورت رخ می دهد. چند مثال اضافی در جدول 1 نشان داده شده است.

با بازگشت به قیاس پازل، تصور کنید که هر قطعه پازل توانایی تناسب با بیش از یک قطعه پازل دیگر را دارد، که می‌تواند منجر به بیش از یک نوع "تصویر" نهایی در تکمیل یک پازل شود. این چشم‌انداز از هم گسیختگی سیستم‌هایی است که بیماری‌های پیچیده را تنظیم می‌کنند، زیرا ما اغلب معنای دقیق «پیچیده» بودن یک بیماری پیچیده را درک نمی‌کنیم. برای شناسایی علل این شرایط، محققان باید قطعات پازل را از کشو بیرون بیاورند و شروع به مونتاژ یک تکه پازل کنند. ترفند حل معمای بیماری این است که بفهمیم کدام عامل - ژنتیک یا محیط - نقش بیشتری در تعیین روند بیماری دارد.

شناخت علل بیماری های پیچیده

به طور کلی، یک بیماری پیچیده، بیماری با ویژگی هایی است که تشخیص عوامل مؤثر در بیماری را پیچیده می کند. کشف یک عامل کمک کننده و مشخص کردن نقش آن در یک بیماری پیچیده، کار دشواری است، زیرا اثر هر یک از عوامل ممکن است توسط عوامل کمک کننده دیگر پنهان یا مخدوش شود. علاوه بر این، ژن ها و محیط هر دو متغیرهای نامشهود هستند.

برای درک پیچیدگی های بیماری های پیچیده، ابتدا باید دو اصل اصلی وراثت مندل را درک کرد: اصل تفکیک و اصل طبقه بندی مستقل. این اصول توضیح می‌دهند که چگونه صفات ارثی، از جمله بیماری‌های زمینه‌ای، از نسلی به نسل دیگر منتقل می‌شوند. با این حال، از اواسط دهه 1800، محققان سناریوهای زیادی را کشف کرده اند که قوانین وراثت مندل را نقض می کند، که می تواند تعیین عوامل مؤثر بر بیماری های ژنتیکی پیچیده را دشوار کند. این پدیده ها شامل کاهش نفوذ، بیان متغیر، تعریف فنوتیپ (در مواردی که بیماری ممکن است توسط بیش از یک ژن ایجاد شود)، صفات چند ژنی، برهمکنش ژن-ژن، و برهمکنش ژن-محیط می باشد.

بیماری های پیچیده از الگوی توارث مندلی غالب تک ژنی یا مغلوب تک ژنی پیروی نمی کنند. در واقع، بیماری هایی که الگوهای وراثتی ساده مندلی را نشان می دهند، نادر هستند. در عوض، بیماری های پیچیده از عوامل ژنتیکی و محیطی متعددی که با هم کار می کنند به وجود می آیند. علی‌رغم این تفاوت، مطالعات بیماری‌های تک ژنی می‌توانند بینش‌های مفیدی در مورد سهم ژن‌های فردی در فنوتیپ‌های مرتبط با بیماری‌ها یا شرایط پیچیده مختلف ارائه دهند. یک مثال خوب سندرم Van der Woude است، بیماری ناشی از جهش در ژن IRF6. این سندرم با شکاف لب و کام، حفره های لب پایین و هیپودنشیا گاه به گاه همراه است. محققان همچنین کشف کرده‌اند که جهش‌های IRF6 با اشکال مجزای شکاف لب و کام و همچنین اشکال مجزای هیپودنشیا مرتبط است. هر دو شکاف لب و کام جدا شده و هیپودنشای جدا شده صفات چند عاملی (پیچیده) هستند و در جمعیت عمومی بسیار شایع تر از سندرم واندر وود هستند.

پروژه ژنوم انسانی و رویکردهای جدید در جستجوی ژن

ژنومیک زمینه مطالعاتی است که به دنبال درک نقش ژنوم در توسعه، عملکرد و سازماندهی انواع سلول در ساختارهای درجه بالاتر است. تکمیل پروژه ژنوم انسانی نحوه برخورد محققان با بیماری های پیچیده را با آشکارسازی بینش های جدید در مورد پاتوژنز ژنتیکی بیماری تغییر داده است. به عنوان مثال، دانشمندان کشف کرده‌اند که توالی ژنوم انسان دارای تغییرات متعددی است که پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی (SNPs) شایع‌ترین آنها هستند. همانطور که از نام آنها پیداست، SNPها تغییرات جفت پایه DNA واحدی هستند که در سرتاسر ژنوم ما قرار دارند و اغلب از فردی به فرد دیگر متفاوت هستند.

دانشمندان مکان SNP ها را برای ارزیابی خطر بیماری مطالعه می کنند و همچنین از این نشانگرها به عنوان ابزاری برای شناسایی جهش های مرتبط با بیماری استفاده می کنند. به طور خاص، اگر یک SNP در یک توالی کدکننده از یک ژن که در ایجاد حساسیت به بیماری نقش دارد رخ دهد و SNP تولید یک محصول ژن عملکردی را مختل کند، احتمال زیادی وجود دارد که این SNP یک اثر فنوتیپی را نشان دهد. همچنین، دانشمندان نقشه‌هایی از SNPها ساخته‌اند و مکان آن‌ها را در طول هر کروموزوم انسانی تعیین می‌کنند. با این نقشه ها می توان مطالعاتی را برای استفاده از SNP ها به عنوان نشانگرهای ژنتیکی طراحی کرد. اگر به نظر می رسد که یک SNP با یک بیماری جدا می شود، یا اگر در افراد مبتلا نسبت به افراد مبتلا شایع تر باشد، ممکن است نشان دهنده این باشد که SNP از نظر فیزیکی به جهش ایجاد کننده بیماری نزدیک است. SNP ها همچنین می توانند برای ترسیم هاپلوتیپ ها استفاده شوند، که مجموعه ای از آلل های نزدیک به هم (ژن ها یا پلی مورفیسم های DNA) هستند که با هم به عنوان یک واحد به ارث می رسند. به طور خاص، SNP های "برچسب" در هاپلوتیپ ها شناسایی می شوند و سپس برای شناسایی منحصر به فرد آن هاپلوتیپ ها استفاده می شوند.