نقص سیتوکروم P450 اکسیدوردوکتاز

نقص سیتوکروم P450 اکسیدوردوکتاز

Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency

OMIM: #613571

توصیف بیماری

نقص سیتوکروم P450 اکسیدوردوکتاز یک اختلال تولید هورمون میباشد. این بیماری خصوصا هورمون های استروئیدی را تحت تاثیر قرار میدهد که برای تکوین و تولیدمثل طبیعی ضروری هستند. تغییرات هورمونی مرتبط با این بیماری میتوانند تکوین سیستم تولیدمثلی ، اسکلت و دیگر بخش های بدن را تحت تاثیر قرار میدهند. علائم این بیماری معمولا در زمان تولد حضور دارند یا در اوایل دوران کودکی ظاهر میشوند. علائم نقص سیتوکروم P450 اکسیدوردوکتاز از ملایم تا شدید متنوع هستند. علائم موارد ملایم میتوانند شامل عدم قاعدگی در 16 سالگی ( یائسگی اولیه ) ، ناتوانی در داشتن فرزند بیولوژیک ( ناباروری ) در زنان و مردان و بیماری به نام سندرم تخمدان پلی کیستیک[1] ( PCOS ) باشند. PCOS از طریق عدم تعادل هورمونی در زنان شناسایی میشود که میتواند منجر به قاعدگی نامنظم ، ایجاد جوش ، موی بیش از اندازه بدن ( هیرسوتیسم[2] ) و اضافه وزن شود. افراد مبتلا به فرم متوسط این بیماری ممکن است دارای آلت تناسلی خارجی که ظاهر مشخص مردانه یا زنانه ندارد ( آلت تناسلی مبهم ) و نابارور باشند. افراد مبتلا به فرم متوسط معمولا دارای اختلالات اسکلتی نمیباشند.

فرم شدید نقص سیتوکروم P450 اکسیدوردوکتاز گاهی سندرم Antley-Bixler همراه با آنومالی های تناسلی و استروئیدوژنز نامنظم نامیده میشود. تغییرات هورمونی در مردان و زنان مبتلا منجر به ایجاد آلت تناسلی مبهم یا دیگر آنومالی های جنسی بعلاوه ناباروی میشود. موارد شدید از طریق آنومالی های اسکلتی بویژه آنومالی استخوان های سر و صورت نیز شناسایی میشود. این آنومالی ها شامل همجوشی زودهنگام استخوان های جمجمه ( کرانیوسینوستوزیس ) ، صورت تخت ، پیشانی برجسته و گوش های پایین میباشند. دیگر آنومالی های اسکلتی میتوانند شامل بدشکلی های مفصلی که حرکت را محدود میکنند ؛ انشگت های دراز و باریک غیرطبیعی ( آراکنوداکتیلی ) ، خمیدگی استخوان های ران و سینوستوز ساعدی-شانه ای که وجود استخوانی است که به طور غیرطبیعی آرنج ها را در موقعیت خمیده قفل میکند ، باشند. انسداد مجاری بینی ( آترزی کوان ) ، ناتوانی ذهنی و تکوین تاخیریافته نیز مرتبط با فرم شدید این بیماری هستند.

برخی زنان حامله که جنینی مبتلا به نقص سیتوکروم P450 اکسیدوردوکتاز دارند ، علائم ملایمی از این اختلال را تجربه میکنند اگرچه آن ها خودشان مبتلا نیستند. آن ها ممکن است دارای رشد بیش از حد مو در بدن ، جوش و صدای بم باشند. این تغییرات به زودی بعد از زایمان از بین میروند.

فراوانی

شیوع نقص سیتوکروم P450 اکسیدوردوکتاز مشخص نیست. در حدود 65 مورد در سراسر جهان گزارش شده اند. دانشمندان فرض میکنند که نقص سیتوکروم P450 اکسیدوردوکتاز کمتر از واقعیت تشخیص داده میشود و موارد ملایم این بیماری ممکن است نسبتا شایع باشند. از آنجائیکه علائم ممکن است به سختی قابل تشخیص باشند ، افراد مبتلا به فرم ملایم بیماری ممکن است هرگز تحت مراقبت پزشکی قرار نگیرند.

علل بیماری

نقص سیتوکروم P450 اکسیدوردوکتاز در اثر جهش های ژن POR ایجاد میشود. این ژن دستورالعمل هایی برای ساخت آنزیم سیتوکروم P450 اکسیدوردوکتاز فراهم میکند که نقشی اساسی در تشکیل هورومون های استروئیدی ایفا میکند. این گروه از هورمون ها شامل تستوسترون و استروژن که برای تکامل جنسی طبیعی و تولیدمثل ضروری هستند ؛ کورتیکواستروئیدها که در پاسخ بدن به استرس مشارکت میکنند و آلدوسترون که به تنظیم تعادل نمک و آب بدن کمک میکند ، میباشند. جهش های ژن POR فعالیت سیتوکروم P450 اکسیدوردوکتاز را کاهش میدهند که این امر تولید هورمون های استروئیدی را مختل میکند. تغییرات هورمون های جنسی مثل تستوسترون و استروژن منجر به مشکلات تکامل جنسی قبل از تولد و در بلوغ میشوند. در زن بارداری که جنینی مبتلا دارد ، سطوح غیرطبیعی هورمون های جنسی در جنین ممکن است باعث شود که این زن دارای علائم ملایم و موقتی از این بیماری باشد. سیتوکروم P450 اکسیدوردوکتاز برای تولید کلسترول نیز ضروری است. این ماده دارای عملکردهای ضروری بسیاری در قبل و بعد از تولد میباشد که شامل نقش هایی در تولید هورمون های استروئیدی و تشکیل و رشد استخوان ها میباشد. جهش های ژن POR میتوانند تولید کلسترول را مختل کنند که این امر احتمالا تشکیل طبیعی استخوان را در فرم شدید این بیماری مختل میکند. مطالعات نشان میدهند که مولکولی به نام رتینوئیک اسید نیز در آنومالی های اسکلتی مشاهده شده در موارد شدید نقش ایفا میکند. برای تجزیه رتینوئیک اسید به سیتوکروم P450 اکسیدوردوکتاز نیاز است ؛ اگر کمبود سیتوکروم P450  اکسیدوردوکتاز از تجزیه رتینوئیک اسید ممانعت کند ، افزایش میزان این مولکول میتواند محرک رشد و همجوشی غیرطبیعی استخوان ها باشد.

آنومالی های اسکلتی مشاهده شده در فرم شدید این بیماری میتوانند از جهش های ژن دیگری به نام FGFR2 نیز حاصل شوند. برخی محققان نام سندرم Antley-Bixler  را برای توصیف این ویژگیها مورد استفاده قرار میدهند خواه این ویژگیها در اثر جهش های ژن POR یا ژن FGFR2 ایجاد شده باشند. دیگر محققان نام سندرم Antley-Bixler همراه با آنومالی های تناسلی و استروئیدوژنز نامنظم را برای مواردی به کار میبرند که در اثر جهش های ژن POR ایجاد شده اند و نام سندرم Antley-Bixler را به مواردی که در اثر جهش های ژن FGFR2 ایجاد شده اند اختصاص میدهند.

الگوی توارث

این بیماری با الگوی توارث اتوزومی مغلوب به ارث میرسد ، به این معنی که هر دو کپی ژن در هر سلول حاوی جهش میباشند. والدین فردی با بیماری اتوزومی مغلوب هر کدام یک کپی از ژن جهش یافته را حمل میکنند ، اما معمولا علائم و نشانه های بیماری را نشان نمیدهند.

[1] polycystic ovarian syndrome
[2] hirsutism