نارسایی تخمدانی اولیه مرتبط با X شکننده

نارسایی تخمدانی اولیه مرتبط با X شکننده

Fragile X-associated primary ovarian insufficiency

OMIM: #311360

توصیف بیماری

نارسایی تخمدانی اولیه مرتبط با X شکننده (FXPOI) بیماری است که زنان را تحت تاثیر قرار میدهد و از طریق کاهش عملکرد تخمدان ها شناسایی میشود. تخمدان ها اندام های تولیدمثلی زنان میباشند که  سلول های تخمک در آن ها تولید میشوند. به عنوان فرمی از نارسایی تخمدانی اولیه ، FXPOI میتواند باعث دوره های قاعدگی نامنظم ، یائسگی اولیه ، ناتوانی در داشتن فرزند ( ناباروری ) و افزایش میزان هورمونی که به عنوان هورمون تحریک کننده فولیکول (FSH) شناسایی میشود ، شود. FSH هم در افراد مذکر و هم در افراد مونث تولید میشود و به تنظیم توسعه سلول های تولیدمثلی ( تخمک ها در زنان و اسپرم ها در مردان ) کمک میکند. در افراد مونث ، سطح FSH بالا و پایین میرود اما بطور کلی با افزایش سن زنان افزایش میابد. در زنان جوان تر ، افزایش میزان این هورمون میتواند نشاندهنده یائسگی زودرس و مشکلات باروری باشد.

شدت FXPOI متنوع است. بیشتر زنان مبتلا به نوع شدید بیماری دارای POI واضح میباشند ( پیش از این نارسایی تخمدانی زودرس نام داشت ). این زنان دارای دوره های قاعدگی نامنظم یا بدون قاعدگی بوده و میزان FSH در آنها قبل از 40 سالگی افزایش میابد. POI واضح اغلب باعث ناباروری میشود. دیگر زنان دارای POI مخفی میباشند ؛ آن ها دارای دوره های قاعدگی طبیعی اما کاهش باروری میباشند و ممکن است دارای افزایش میزان FSH باشند ( در این مورد ، POI بیوشیمیایی نامیده میشود ). کاهش در عملکرد تخمدان ناشی از FXPOI منجر به کاهش میزان هورمون استروژن میشود که این امر منجر به ایجاد بسیاری از علائم شایع یائسگی مثل گر گرفتگی ، بی خوابی و نازک شدن استخوان ها ( پوکی استخوان ) میشود. زنان مبتلا به FXPOI به طور میانگین 5 سال زودتر از زنان سالم متحمل یائسگی میشوند.

فراوانی

در حدود 1 نفر از هر 200 فرد مونث دارای تغییر ژنتیکی منجر شونده به FXPOI میباشند ، گرچه تنها در حدود یک چهارم از آن ها دچار بیماری میشوند. FXPOI مسئول حدود 4 تا 6 درصد تمام موارد نارسایی  تخمدانی اولیه در زنان میباشد.

علل بیماری

جهش های ژن FMR1 خطر ابتلا به FXPOI را در زنان افزایش میدهند. ژن FMR1 دستورالعمل هایی برای ساخت پروتئینی به نام FMRP فراهم میکند. FMRP به تنظیم تولید پروتئین های دیگر کمک میکند. این پروتئین در عملکرد سلول های عصبی نقش ایفا میکند. این پروتئین برای عملکرد طبیعی تخمدان نیز ضروری میباشد ، گرچه این نقش به طور کامل شناسایی نشده است. زنان مبتلابه FXPOI دارای یک جهش میباشند که در آن یک قطعه DNA که به عنوان تکرار سه تایی CGG شناسایی میشود درون ژن FMR1 گسترش میابد. بطور طبیعی این قطعه DNA 5 تا حدود 40 بار تکرار میشود. در زنان مبتلا به FXPOI ، قطعه CGG 55 تا 200 بار تکرار میشود. این جهش به عنوان پیش جهش ژن FMR1 شناخته میشود. برخی مطالعات نشان میدهند که زنان دارای حدود 44 تا 54 تکرار CGG به عنوان جهش متوسط یا منطقه خاکستری شناسایی میشوند و میتوانند دارای ویژگیهای FXPOI نیز باشند. توسعه ای با بیش از 200 تکرار ، جهش کامل ، باعث ایجاد یک بیماری جدی تر به نام سندرم X شکننده میشود که از طریق ناتوانی ذهنی ، مشکلات یادگیری و ویژگیهای فیزیکی خاص شناسایی میشود.

به دلایل نامشخصی ، پیش جهش منجر به تولید بیش از حد mRNA غیرطبیعی ژن FMR1 که شامل ناحیه تکرار توسعه یافته میباشد ، میشود. mRNA ژن FMR1 یک طرح ژنتیکی برای FMRP میباشد. دانشمندان معتقدند که افزایش میزان mRNA باعث ایجاد علائم FXPOI میشود. به نظر میرسد که mRNA به پروتئین های دیگر اتصال یافته و از انجام عملکردهای آن ها جلوگیری میکند. بعلاوه ، تکرار ها تولید FMRP از طرح آن  را سخت تر میکنند و درنتیجه افراد دارای پیش جهش ژن FMR1 میتوانند دارای FMRP کمتری نسبت به حالت طبیعی باشند. به نظر نمیرسد کاهش میزان این پروتئین در ایجاد FXPOI دخیل باشد. گرچه ، این کاهش ممکن است باعث ایجاد انواع ملایم ویژگیهای مشاهده شده در سندرم X شکننده مثل وجود چشم های برجسته ، اضطراب و نوسانات خلقی شود.

الگوی توارث

افزایش خطر ابتلا به FXPOI با الگوی توارث وابسته به X غالب به ارث میرسد. ژن FMR1 روی کروموزوم X که یکی از دو کروموزوم جنسی میباشد قرار گرفته است. ( کروموزوم Y دیگر کروموزوم جنسی میباشد. ) وراثت غالب میباشد زیرا یک کپی از ژن تغییریافته در هر سلول برای افزایش خطر ابتلا به FXPOI کافی است. در افراد مونث ( کسانی که دارای دو کروموزوم X میباشند ) ، یک جهش در یکی از دو کپی ژن در هر سلول میتواند منجر به اختلال شود. گرچه ، تمام زنانی که پیش جهش ژن FMR1 را به ارث میبرند  دچار FXPOI نمیشوند. از آنجائیکه مردان تخمدان ندارند ، تحت تاثیر قرار نمیگیرند.