ناباروری مرتبط با کروموزوم Y

ناباروری مرتبط با کروموزوم Y

Y chromosome male infertility

توصیف بیماری ناباروری مرتبط با کروموزوم Y

جمعیت جهان به طور هشدار دهنده ای رو به افزایش است و پیش بینی می شود که در سال 2050 به تعداد 9 میلیارد نفر برسد. در مقابل 15% از زوج های سرتاسر جهان به علت ناباروری بدون فرزند هستند، برخلاف پیشرفت هایی که در امر فناوری های تولید مثل صورت گرفته است، ناباروری همچنان یکی از معضلات امر سلامت در سراسر جهان می باشد. تقریبا 15% از زوج ها علی رغم داشتن نزدیکی بدون استفاده از روش های پیش گیری از بارداری، قادر به باروری نیستند. به طور کلی به زوج هایی که پس از 1 سال قصد بچه دار شدن دارند و قادر به بچه دار شدن نمی باشند زوج نابارور گفته می شود.  قابلیت باروری یک زوج به هماهنگی و ترکیب عملکرد سیستم تولید مثلی طرفین بستگی دارد، نقایص آناتومیک، نارسایی گامتوژنز نارسایی غدد درون ریز، مشکلات ایمونولوژیکی، ناتوانی در انزال، شرایط محیطی و نهایتا نقایص ژنتیکی، علت های مهم ناباروری هستند.  نقطه نظر رایج در میزان سهمی که طرفین در ناباروری دارند، 40% سهم زنان، 40% سهم مردان، 20% سهم مشترک هر 2 طرف می باشد.50 درصد موارد ناباروری مربوط به فاکتورهای مردانه می باشد که مهمترین عامل در ناباروری مردان اسپرماتوژنز می باشد. اسپرماتوژنز، یک فرایند پیچیده می باشد که تحت تاثیر ژن های زیادی قرار دارد و مکانیسم های مولکولی دخیل امروزه در حال مطالعه می باشند.

بنا بر تخمین های موجود در حدود ۲۰۰۰ ژن این فرایند را کنترل می نمایند. که بیشتر آن ها بر روی کروموزوم های اتوزوم (غیر جنسی) قرار دارند و در حدود ۳۰ ژن نیز روی کروموزوم Y واقع شده اند. در حالیکه ژن های اتوزومی با تنظیم فرایند های متابولیک در  سایر سلول های بدن نیز ارتباط دارند، ژن های کروموزوم Y تنها دررابطه با فرایند های حیاتی تولید مثلی در مرد ضروری می باشد. عوامل ژنتیکی موثردر ناباروری مردان که تا به امروز مشخص شده اند عبارتند از: اختلالات کروموزومی، تک ژنی، چند عاملی و اندو کرین می باشد. در این میان به نظر می رسد که ریز حذف های کروموزوم Y از شایع ترین عوامل موثر باشند. ژن هایی که بر روی بازوی بلند کرموزوم Y قرار دارند نقشی اساسی در فرایند اسپرماتوژنز ایفا می نمایند و نشان داده شده است که حذف آنها در ناباروری مردان نقش اساسی دارد حذفهای کروموزوم Y در ناحیه Yq11 در ناباروری مردان موثر است. این ناحیه تحت عنوان فاکتور آزواسپرمی (AZF) نامیده می شود. فاکتور های کنترل اسپرماتوژنز در نواحی AZFa،AZFb ، AZFc و AZFd بر روی بازوی بلند کروموزوم Y  قرار دارند.

حذف کامل منطقه AZFc یا در نتیجه ریز حذف های قبلی در این ناحیه می باشد و یا اینکه به طور خود به خود در این ناحیه بدون ریز حذف ها اتفاق می افتد. ناحیه ی AZFc شامل پنج ژن با چندین کپی فعال و کد کننده است که پروتئین هایی به نام DAZ، BPY2، CDY1،GOLGA2LY و CSPG4LY را کد می کنند. این ژنها بطور منحصر به فرد عمدتا در بافت بیضه بیان می شوند و بنابراین نقش در روند اسپرماتوژنز دارند. این ناحیه 4.5 Mb از ناحیه یوکروماتین را شامل می شود که حذف کامل آن یکی از شایع ترین علت های ناباروری است. حذف ها به میزان زیادی در این ناحیه ایجاد می شوند که در نتیجه نوترکیبی درون کروموزومی می باشد و طیف وسیعی از فنوتیپ ها از اسپرماتوژنز نرمال تا آزواسپرمیا را ایجاد می کنند که در این زمینه فاکتورهای محیطی و زمینه ی ژنتیکی به میزان زیادی دخالت دارند.

ریز حذف های کروموزوم Y بعد از سندرم کلاین فلتر، شایعترین علت ژنتیکی ناباروری به شمار می آید.   DAZ که این ژن متعلق به یک خانواده ژنی است که بیشتر از یک کپی دارد و به صورت خوشه ای در ناحیه یAZFc قرار دارند.  امروزه مشخص شده است که این خانواده ژنی در انسان از سه عضو تشکیل شده است: DAZ در DAZL, Yq11.2 در 3P25 و BOULE در 2P33. حذف و اضافه های بزرگ و یا بسیار ریز در این نواحی باعث می شود مراحل اسپرم‌زایی به طور کامل انجام نگیرد و این حالت آزواسپرمی و ناباروی را به همراه دارد. ژنهای DAZ در دو خوشه قرار گرفته اند و هر خوشه حاوی دو ژن DAZ می باشد که به صورت مضاعف شده و معکوس در کنار یکدیگر قرار گرفته اند . توالی های ژنهای DAZ تا حد بسیار زیادی یکسان هستند و عمده تفاوت بین این ژنها مربوط به تعداد تکرارهای آنان می باشد به نحوی که  هر ژن حداقل 7 نسخه پشت سرهم از واحدهای تکراری  kb4/2 دارد که این نواحی کد کننده ی یک قطعه با 24 اسیدآمینه است.

علاوه بر این در دو مورد از ژن های DAZ تکرارهای پشت سرهم از یک واحد تکراری  kb 8/10که کدکننده ی دومین های متصل شونده به DNA است نیز وجود دارد که این ناحیه در دو ژن دیگر تنها یکبار دیده می شوند؛ به نظر می رسد این ناحیه در پروتئینهای مولتی مریزه شونده وجود دارد. بیشتر حذف ها به صورت de novo رخ می دهند اما انتقال از پدر به پسر هم در چندین گزارش مشاهده شده است. امروزه مشخص شده است که ارتباط معنی داری بین افزایش تعداد کپی ژن های DAZ و آزواسپرمی وجود دارد. به طور کلی اوایل این نظریه مطرح بود که مضاعف شدن کامل ونسبی این منطقه هیچ تاثیری در فرایند اسپرماتوژنز ندارد وفقط یک عدم تعادل در نتیجه افزایش تعداد کپی ژن ها ایجاد می شود.

همچنین هیچ شواهدی مبنی بر کیفیت و کمیت اسپرماتوژنز در نتیجه مضاعف شدن نسبی و کامل این منطقه وجود نداشت. نتایج نشان می دهد افزایش تعداد کپی در منطق به اندازه ریز حذف می تواند در اسپرماتوژنز تاثیر بگذارد البته تاثیر این مسئله با توجه به جمعیت های مختلف و زمینه ی ژنتیکی، شرایط زندگی آن ها متفاوت می باشد. حذف یک یا دو یا سه یا چهار کپی ژن DAZ گزارش شده است. ظاهرا حذف ژن های DAZ1 و DAZ2 سبب بروز فنوتیپ اولیگوسپرمی می شود. حذف DAZ2 به تنهایی تاثیری بر روی باروری ندارد. در این موارد، سایر کپی های باقی مانده DAZ برای اسپرماتوژنز کافی هستند. حذف DAZ3 و DAZ4 معمول است و فنوتیپ شدیدی ایجاد نمی کند. امروزه با توجه به كاربرد وسيع روشهاي كمك باروري یا  ARTبرای افراد نابارور، بررسي حذفهاي AZF اهميت بيشتري مي يابد، چرا كه شانس انتقال حذف ها به فرزندان مخصوصاَ بعد از استفاده از روش های ART افزايش مي يابد.  بنابراين بررسي ریزحذفهاي كروموزوم Y در بیماران مبتلا به ناباروری كه نقص اسپرماتوژنز دارند، بويژه قبل از كاربرد روش تزريق درون سيتوپلاسمي اسپرم ICIS توصيه مي گردد.  بنابراین ما بر آن شدیم که حذف و مضاعف شدگی ها ی ژن DAZ را مورد مطالعه قرار دهیم و با توجه به آنکه DAZ مهمترین ژن در ناحیه AZFc می باشد و پیدا کردن حذف و مضاعف شدگی ها در این ناحیه کمک بسزایی در پیدا کردن علت ناباروری در مردان می کند.

ناباروری کروموزوم Y ، بیماری است که تولید اسپرم را تحت تاثیر قرار میدهد و باعث ناباروری در مردان میشود به این معنی که پدر شدن برای مردان مبتلا دشوار یا غیرممکن است. بدن مردان مبتلا ممکن است هیچ سلول اسپرم بالغی تولید نکند ( آزواسپرمی ) یا تعداد کمتری اسپرم نسبت به حالت معمول تولید کند ( الیگواسپرمی ) یا سلول های اسپرمی که شکلی غیرطبیعی دارند یا بطور مناسب حرکت نمیکنند تولید کند. مردان مبتلا به ناباروری کروموزوم Y دارای علائم دیگری نیستند. برخی مردان مبتلا به ناباروری کروموزوم Y که دچار الیگواسپرمی ملایم تا متوسط هستند ممکن است نهایتا به طور طبیعی پدر یک فرزند شوند. مردان مبتلا به الیگواسپرمی ممکن است تحت روش های درمان کمک باروری نیز قرار گیرند ؛ بیشتر مردان مبتلا به ناباروری کروموزوم Y دارای تعدادی سلول اسپرم در بیضه های خود می باشند که میتوانند برای این هدف استخراج شوند.

فراوانی ناباروری مرتبط با کروموزوم Y

ناباروری کروموزوم Y تقریبا در 1 در 2000 تا 1 در 3000 فرد مذکر در تمام گروه های قومی ظاهر میشود. این بیماری مسئول حدود 13 درصد موارد آزواسپرمی و 5 درصد الیگواسپرمی های شدید میباشد.

علل بیماری ناباروری مرتبط با کروموزوم Y

همانطور که از نام این بیماری مشخص است ، این نوع از ناباروری در اثر تغییرات در کروموزوم Y ایجاد میشود. انسان ها بطور طبیعی دارای 46 کروموزوم در هر سلول خود میباشند. دو کروموزوم از 46 کروموزوم ، کروموزوم های جنسی هستند که کروموزوم X و Y نام دارند. افراد مونث دارای دو کروموزوم X ( 46,XX ) میباشند و افراد مذکر دارای یک کروموزوم X و یک کروموزوم Y ( 46,XY ) میباشند. بسیاری از ژن هایی که روی کروموزوم Y قرار گرفته اند در تمایز و تکوین جنسی مردان مشارکت میکنند. بویژه ، ژن هایی که در نواحی از کروموزوم Y به نام نواحی فاکتور آزواسپرمی (AZF) قرار گرفته اند دستورالعمل هایی برای ساخت پروتئین هایی که در تولید و توسعه سلول اسپرم مشارکت میکنند فراهم میکنند ، گرچه عملکرد دقیق این پروتئین ها به خوبی مشخص نشده است.

ناباروری کروموزوم Y در اثر حذف ژن هایی که در نواحی AZF قرار گرفته اند ایجاد میشود. این حذف ها ژن های متعدد یا در موارد نادر یک ژن منفرد را از بین میبرند. از دست دادن این ماده ژنتیکی احتمالا از تولید یک یا تعداد بیشتری پروتئین که برای ایجاد سلول اسپرم طبیعی مورد نیاز هستند ممانعت میکند. در نتیجه ، خواه تعداد کمی اسپرم ایجاد شود یا اصلا اسپرمی ایجاد نشود ، باعث ایجاد ناباروری کروموزوم Y میشود.

الگوی توارث

از آنجائیکه ناباروری کروموزوم Y توانایی داشتن فرزند را از بین میبرد ، این بیماری معمولا ارثی نیست. بیشتر موارد این بیماری از جهش های جدید روی کروموزوم Y که حین تشکیل سلول های اسپرم در پدر سالم فرد مبتلا ایجاد میشوند نشات میگرند. این موارد در مردانی که هیچ تاریخچه خانوادگی از بیماری ندارند ایجاد میشوند. زمانی که مردان مبتلا به ناباروری کروموزوم Y پدر میشوند ، خواه طبیعی یا از طریق تکنولوژی های کمک باروری ، تغییرات ژنتیکی روی کروموزوم Y را به تمام پسران خود انتقال میدهند. در نتیجه ، پسران نیز دارای ناباروری کروموزوم Y خواهند بود. این فرم از توارث ، توارث وابسته به Y نام دارد. دختران کروموزوم Y را به ارث نمیبرند و مبتلا نمیشوند.