سندرم Kleefstra

سندرم Kleefstra

Kleefstra syndrome

OMIM:#610253

توصیف بیماری

سندرم Kleefstra نوعی اختلال است که بسیاری از بخش های بدن را درگیر می کند. از خصوصیات بارز سندرم Kleefstra می توان به تأخیر در رشد و ناتوانی ذهنی ، گفتار به شدت محدود یا عدم گفتار  و ضعف تون عضلانی (هیپوتونی) اشاره کرد. افراد مبتلا همچنین دارای یک سر کوچک غیرطبیعی (میکروسفالی) و جمجمه کوتاه و پهن (براکیسفالی) می باشند. ویژگی های متمایز چهره شامل ابروهای پیوندی (سینوفریس) ، چشمان با فاصله زیاد (هایپرتلوریسم) ، فرورفتگی قسمت میانی صورت (هیپوپلازی میانی) ، سوراخ های بینی که به جای پایین به سمت جلو باز شده اند ، فک برجسته (پروگناتیسم) ، لب های برگشته و یک زبان بزرگ (ماکروگلوسی) می باشند. افراد مبتلا ممکن است در هنگام تولد و دوران کودکی دارای اضافه وزن و چاقی باشند. افراد مبتلا به سندرم Kleefstra ممکن است دارای ناهنجاری های ساختاری مغز ، نقایص مادرزادی قلب ، اختلالات دستگاه تناسلی ، تشنج و استعداد ابتلا به عفونت های شدید تنفسی نیز باشند. آنها ممکن است در دوران کودکی ویژگی های اوتیسم یا اختلالات رشدی مربوطه که ارتباطات و تعاملات اجتماعی را تحت تاثیر قرار میدهند نشان دهند. در بزرگسالی ممکن است دچار فقدان عمومی علاقه و اشتیاق (بی تفاوتی) یا عدم پاسخگویی (کاتاتونی) شوند.

فراوانی

شیوع سندرم Kleefstra  مشخص نیست. اخیرا آزمایشاتی برای تشخیص این بیماری از دیگر اختلالات با ویژگیهای مشابه در دسترس می باشند.

علل بیماری

سندرم Kleefstra در اثر حذف ژن EHMT1 یا از طریق جهش هایی که عملکرد آن را از بین می برند ایجاد می شود. ژن EHMT1 دستورالعمل هایی را برای ساخت آنزیمی به نام یوکروماتیک هیستون متیل ترانسفراز 1 فراهم می کند. هیستون متیل ترانسفراز ها آنزیم هایی هستند که پروتئین هایی به نام هیستون ها را تغییر می دهند. هیستون ها پروتئین های ساختاری هستند که به DNA اتصال یافته و به کروموزوم ها شکل میدهند. با اضافه کردن مولکولی به نام گروه متیل به هیستون ها ، هیستون متیل ترانسفراز ها میتوانند فعالیت ژن های خاصی را که برای رشد و عملکرد طبیعی ضروری هستند ، خاموش ( سرکوب ) کنند. بیشتر افراد مبتلا به سندرم Kleefstra ، یک توالی دارای حدود 1 میلیون واحد ساختاری DNA ( جفت باز ) را در یک نسخه از کروموزوم 9 در هر سلول از دست می دهند. حذف در نزدیک انتهای بازوی بلند کروموزوم در ناحیه q34.3 ، ناحیه ای حاوی ژن EHMT1 ، رخ می دهد. برخی از افراد مبتلا در همان ناحیه دارای حذف های کوتاهتر یا طولانی تری می باشند. اعتقاد بر این است که حذف ژن EHMT1 از یک نسخه از کروموزوم 9 در هر سلول مسئول ویژگی های سندرم Kleefstra در افراد با حذف 9q34.3 است.

با این حال ، از بین رفتن سایر ژنها در همان ناحیه ممکن است منجر به ایجاد مشکلات دیگر در برخی از افراد مبتلا شود. حدود 25 درصد از افراد مبتلا به سندرم Kleefstra دارای حذف ماده ژنتیکی کروموزوم 9 نمی باشند ؛ در عوض ، این افراد دارای جهش در ژن EHMT1 می باشند. برخی از این جهش ها ، واحد های ساختاری (اسیدهای آمینه) پروتئین منفرد یوکروماتیک هیستون متیل ترانسفراز 1 را تغییر می دهند. برخی دیگر در دستورالعمل ساخت آنزیم یک سیگنال توقف زودرس ایجاد می کنند یا نحوه اتصال دستورالعمل های ژن برای تولید آنزیم را تغییر می دهند. این تغییرات به طور کلی منجر به ایجاد آنزیمی می شوند که ناپایدار است و به سرعت نابود می شود ، یا غیرفعال است و نمی تواند به درستی کار کند. حذف یا جهش ژن EHMT1 منجر به عدم وجود آنزیم یوکروماتیک هیستون متیل ترانسفراز 1 عملکردی می شود. کمبود این آنزیم کنترل مناسب فعالیت برخی ژن ها در بسیاری از اندام ها و بافت های بدن را معیوب میکند و باعث اختلال در  توسعه و عملکرد ویژه سندرم Kleefstra می شود.

الگوی توارث

وراثت سندرم Kleefstra اتوزومال غالب در نظر گرفته می شود زیرا حذف یک نسخه از کروموزوم 9 در هر سلول یا جهش در یک نسخه از ژن EHMT1 برای ایجاد این بیماری کافی است. با این حال ، بیشتر موارد سندرم Kleefstra ارثی نیستند. تغییر ژنتیکی اغلب به صورت یک اتفاق تصادفی در هنگام تشکیل سلول های تولید مثلی (تخمک یا اسپرم) یا در تکوین اولیه جنین رخ می دهد. افراد مبتلا معمولاً سابقه این اختلال را در خانواده خود ندارند ، اگرچه می توانند این اختلال را به فرزندان خود منتقل کنند. مشخص شده است که تنها تعداد کمی از افراد مبتلا به سندرم Kleefstra تولیدمثل می کنند. ندرتا ، افراد مبتلا ، کروموزوم 9 با یک قطعه حذف شده را از یکی از والدین سالم به ارث می برند. در این موارد ، والد یک بازآرایی کروموزومی به نام جابجایی متعادل را حمل میکند که در آن هیچ ماده ژنتیکی به دست نیامده یا از بین نمی رود. جابجایی متعادل معمولاً باعث ایجاد هیچ مشکلی نمیشود ؛ با این حال ، این جابجایی ها می توانند حین انتقال به نسل بعدی نامتعادل شوند.

کودکانی که یک جابجایی نامتعادل را به ارث می برند ، می توانند دارای یک بازآرایی کروموزومی با ماده ژنتیکی اضافه یا حذف شده باشند. افراد مبتلا به سندرم Kleefstra که جابجایی نامتعادل را به ارث می برند ، ماده ژنتیکی بازوی بلند کروموزوم 9 را از دست میدهند. تعداد کمی از افراد مبتلا به سندرم Kleefstra ، حذف کروموزوم 9q34.3 را از والدین سالم که برای این حذف موزائیک هستند به ارث می برند. موزائیک به این معنی است که فرد در برخی سلول ها (از جمله برخی از اسپرم ها یا تخمک ها) دارای حذف می باشد اما در سلول های دیگر این حذف را ندارد.