سرطان معده منتشره ارثی

سرطان معده منتشره ارثی (Hereditary diffuse gastric cancer)

E-cadherin-associated hereditary gastric cancer

OMIM: #137215

توصیف بیماری

سرطان معده منتشره ارثی (HDGC) اختلالی ارثی است که بطور ویژه ای شانس ابتلا به فرمی از سرطان معده را افزایش میدهد. در این نوع سرطان که به عنوان سرطان معده منتشره شناخته میشود، هیچ تومور جامدی وجود ندارد. در عوض ، سلولهای سرطانی (بدخیم ) ، زیر پوشش معده تکثیر شده ، پوشش معده را ضخیم و سخت میکنند. طبیعت تهاجمی این نوع سرطان ، احتمال پخش این سلولهای سرطانی ( متاستاز) به دیگر بافت ها مثل کبد یا نزدیک استخوان ها را بسیار بالا میبرد. علائم این سرطان معده منتشره در اواخر بیماری ظاهر میشوند و میتوانند شامل درد معده ، حالت تهوع ، استفراغ ، مشکل بلعیدن ( dysphagia) ، کاهش اشتها  و کاهش وزن  باشند . اگر سرطان به دیگر بافت ها متاستاز دهد ، ممکن است منجر به بزرگی کبد ، زردی چشم ها و پوست ( یرقان ) ، ساخت غیرعادی مایع در حفره شکمی (ascites) ، غده های سفت زیر پوست یا استخوان های شکسته شود.

در HDGC ، سرطان معده معمولا در افراد در اواخر دهه سوم یا اوایل دهه چهارم زندگی ظاهر میشود، اگرچه میتواند هر زمانی از بزرگسالی ایجاد شود . اگر سرطان معده منتشره زود تشخیص داده شود ، نرخ بقا بالا میباشد ، اگرچه ، به این علت که این نوع سرطان در زیر پوشش معده پنهان میشود، معمولا تا زمان تهاجمی شدن تشخیص داده نمیشود. در این مرحله از بیماری ، نرخ بقا تقریبا 20 درصد میباشد. برخی افراد با HDGC ریسک افزایش یافته ای برای ابتلا به دیگر انواع سرطان ، مثل نوعی از سرطان سینه در خانم ها که در غده های تولید کننده شیر شروع میشود( سرطان سینه لبولار) ، سرطان پروستات   و سرطان های کولون (روده بزرگ ) و رکتوم ، که مجموعا  سرطان  کولورکتال نامیده میشود ،  دارند.

بیشتر افراد با HDGC ، تاریخچه خانوادگی مثبتی از یکی از انواع سرطانهای مرتبط با HDGC دارند. در برخی خانواده ها ، همه اعضای خانواده سرطان معده منتشره دارند . در دیگر خانواده ها ، برخی افراد سرطان معده منتشره و دیگر افراد خانواده دیگر انواع سرطان های مربوطه مثل سرطان سینه لبولار را دارند. غالبا ، سرطان های مرتبط با HDGC در افراد قبل از 50 سالگی ایجاد میشود.

فراوانی

سرطان معده چهارمین سرطان رایج در میان سرطان های جهان است و سالانه 900000  فرد را تحت تاثیر قرار میدهد . HDGC احتمالا مسئول کمتر از 1 درصد این موارد میباشد.

علل بیماری

این احتمال وجود دارد که 20 تا 40 درصد افراد با  HDGCیک جهش در ژن CDH1 داشته باشند. ژن CDH1 دستورالعمل هایی برای ساخت یک پروتئین به نام اپیتلیال کادهرین یا E-cadherin ایجاد میکند. این پروتئین در غشای اطراف سلولهای اپیتلیالی ( سلولهایی که سطوح و حفره های بدن را میپوشانند) یافت میشود. E-کادهرین به اتصال سلولهای مجاور به یکدیگر کمک میکند (اتصال سلولی) تا بافت سازمان یافته ای تشکیل دهند. E-کادهرین عملکردهای دیگر بسیاری دارد که یکی از آن ها عمل به عنوان پروتئین سرکوبگر تومور ( به این معنی که سلول ها را از رشد و تقسیم بیش از حد و کنترل نشده باز میدارد ) میباشد. افراد با HDGC که در نتیجه جهش های ژن CDH1 بوجود آمده ، با یک کپی جهش یافته از ژن در هر سلول خود به دنیا می آیند.این جهش ها منجر به تولید نوع غیرعملکردی و غیر عادی کوتاه یا ساختار پروتئینی تغییر یافته E-کادهرین میشوند. برای ایجاد سرطان معده منتشره ، باید طی دوره زندگی فرد ، جهش دوم در دیگر کپی ژن CDH1 در سلولهای پوشش معده اتفاق بیفتد. زنانی که با یک کپی جهش یافته از ژن CDH1 متولد میشوند ، شانس 56 درصدی کسب جهش دوم در دیگر کپی از ژن خود داشته و در دوره زندگی خود به سرطان معده مبتلا میشوند ، مردان شانس 70 درصدی برای کسب جهش دوم داشته و به سرطان معده مبتلا میشوند. زمانیکه هر دو کپی ژن CDH1 در سلول ویژه ای دارای جهش باشد ، آن سلول نمیتواند هیچ E-کادهرین عملکردی تولید کند .

از دست دادن این پروتئین مانع از عملکردش به عنوان سرکوبگر تومور شده و منجر به رشد و تقسیم غیر قابل کنترل سلولها میشود. از دست دادن E-کادهرین همچنین باعث نقص اتصال سلولی میشود ، در نتیجه احتمال اینکه سلولهای سرطانی برای تشکیل تومور کنار هم قرار نگیرند و از دیواره معده حمله کرده و به عنوان توده های کوچکی از سلولهای سرطانی به بافتهای نزدیک متاستاز دهند، افزایش میابد. جهش های ژن CDH1 بعلاوه باعث شانس 40 تا 50 درصدی ابتلا به سرطان سینه لبولار در زنان ، افزایش خفیف ریسک ابتلا به سرطان پروستات در مردان و ابتلا به سرطان کولورکتال میشوند. اینکه چرا جهش های ژن CDH1 ابتدا در پوشش معده و دیگر بافت های گفته شده ظاهر میشوند ، مبهم است. در حدود 60 تا 70 درصد افراد با HDGC جهش شناخته شده ای در ژن CDH1 ندارند. در برخی افراد ، جهش ها در دیگر ژن های القا کننده سرطان منجر به HDGC شده و در برخی موارد ، مکانیسم ناشناخته است .

 الگوی توارث

HDGC با الگوی اتوزومی غالب به ارث میرسد ، به این معنی که یک کپی از ژن CDH1 تغییر یافته در هر سلول برای افزایش ریسک ابتلا به سرطان کافی است . در بیشتر موارد ، فرد بیمار یک والد بیمار دارد.