بیماری CLN8

بیماری CLN8

CLN8 disease

OMIM: #600143

توصیف بیماری

بیماری CLN8  یک اختلال ارثی است که در شدت و اثرات اولیه بر سیستم عصبی متفاوت است. این بیماری عموما به دو فرم خفیف و شدید ، براساس انواع علائم و نشانه ها و طول عمر ، تقسیم میشود. فرم خفیف تر بیماری CLN8 گاهی به عنوان صرع شمالی شناخته میشود و از طریق تشنج های مکرر ( صرع ) و کاهش در عملکرد ذهن که بین ٥ تا ١٠ سالگی شروع میشود ، شناسایی میشود. تشنج های این فرم ممکن است به درمان مقاوم باشند و اغلب از نوع تونیک-کلونیک عمومی که  شامل سختی عضلانی ، تشنج و از دست دادن هوشیاری میباشد ، هستند. برخی افراد با این فرم از بیماری CLN8  تشنج های نسبی  که منجر به از دست دادن هوشیاری نمیشوند را نیز تجربه میکنند. تشنج ها تقریبا ١تا ٢ بار در ماه تا دوران نوجوانی اتفاق می افتد ؛ در جوانی فراوانی تشنج ها به حدود ٤ تا ٦ بار در سال کاهش میابد. در میانسالی ، تشنج ها حتی کمتر میشوند. علاوه بر تشنج ، افراد بیمار ،کاهش تدریجی عملکرد ذهنی و مشکلات هماهنگی و تعادل را نیز تجربه میکنند. مشکلات بینایی ممکن است در جوانی  تا میانسالی ظاهر شود. افراد با فرم خفیف تر بیماری CLN8 اغلب تا اواخر بزرگسالی عمر میکنند.

فرم شدیدتر بیماری CLN8 معمولا بین ٢ تا ٧ سالگی شروع میشود. تشنج ها در این فرم شامل حرکات ناگهانی و سریع عضلانی غیرقابل کنترل ( صرع میوکلونیک) میباشند. افراد با فرم شدیدتر کاهش چشمگیری در عملکرد ذهنی دارند و معمولا توانایی صحبت کردن را از دست میدهند. از دست دادن بینایی نیز شایع است. افراد با این فرم از بیماری CLN8 در راه رفتن و انجام حرکات هماهنگ مشکلات روز افزونی دارند ( آتاکسی) و در نهایت بی حرکت میشوند. افراد با فرم شدیدتر بیماری CLN8 معمولا تنها تا اواخر دوران کودکی یا تا دوران نوجوانی خود زنده می مانند. بیماری CLN8 یکی از اعضای یک گروه از اختلالات با عنوان Neuronal ceroid lipofuscinosis ( NCLs)  که ممکن است مجموعا به عنوان بیماری  Batten  نیز شناخته شوند ، میباشد.  تمام این اختلالات سیستم عصبی را تحت تاثیر قرار میدهند و معمولا منجر به مشکلات شدیدتر بینایی ، حرکتی و ذهنی میشوند. NCL های مختلف از طریق علت ژنتیکی خود متمایز میشوند. هر کدام از انواع این بیماری با علامت (CLN ) به معنی ceroid lipofuscinosis ، neuronal   و سپس عددی برای  زیرگروه آن نشان داده شده اند.

فراوانی

به نظر میرسد فرم خفیف تر بیماری CLN8 تنها افراد با جد Finnish  را تحت تاثیر قرار میدهد ، بویژه آن هایی که اهل کاینو مالزی شمالی میباشند ، به همین دلیل است که این فرم گاهی صرع شمالی نیز نامیده میشود. در حدود ١ در ١٠٠٠٠ فرد در این ناحیه مبتلا به این بیماری هستند. شیوع فرم شدیدتر بیماری CLN8 ناشناخته است. مجموعا ،  تمام فرم های NCL در حدود ١ در ١٠٠٠٠٠ فرد در سراسر جهان را درگیر میکنند.

علل بیماری

جهش های ژن CLN8  منجر به بیماری CLN8 میشود.  ژن CLN8  دستورالعمل هایی برای ساخت پروتئینی که عملکردش به خوبی مشخص نشده است ، فراهم میکند. به نظر میرسد ، پروتئین CLN8 در ورود و خروج مواد در اندامکی به نام شبکه اندوپلاسمی نقش دارد. شبکه اندوپلاسمی در تولید ، پردارش و انتقال پروتئین به بخش های مختلف سلول مشارکت میکند. پروتئین CLN8 ممکن است به شبکه اندوپلاسمی برای تنظیم سطوح چربیها ( لیپیدها ) در سلول نیز کمک کند. در سلول های ویژه ای ، شامل سلول های عصبی ، به نظر میرسد پروتئین CLN8 در خارج از شبکه اندوپلاسمی فعال باشد ، اما عملکردش مشخص نیست.

یک جهش ویژه در ژن CLN8 در تمام افراد مالزی شمالی با فرم خفیف تر بیماری CLN8 وجو دارد. این جهش احتمالا منجر به تولید پروتئین با عملکرد کاهش یافته میشود. به علت ویژگیهای این فرم در مقایسه با دیگر موارد بیماری CLN8 ، احتمالا مقداری عملکرد نرمال برای پروتئین CLN8  باقی میماند. افراد بیمار در مقدار لیپیدهای خاص در مغز کاهش نشان میدهند و احتمالا این کاهش به علت کاهش فعالیت پروتئین CLN8   میباشد اما اثر این کاهش نامشخص است. افراد با این فرم از بیماری CLN8 آنومالی های مغزی ملایم دارند که از مرگ سلول عصبی در مغز نشات میگیرد ، اما علت مرگ سلول ناشناخته است. برخلاف دیگر فرم های NCL که منجر به تجمع پروتئین ها و دیگر مواد در سلول ها میشوند و در مرگ سلول نقش دارند ، فرم خفیف تر بیماری CLN8 مرتبط با ساخت خیلی کم مواد در سلول ها میباشد. به نظر میرسد برخی جهش های ژن CLN8 بطور چشمگیری عملکرد پروتئین CLN8 را کاهش میدهند. دیگر جهش ها احتمالا انتقال پروتئین CLN8 به شبکه اندوپلاسمی را معیوب میکنند ، بنابراین این  پروتئین نمیتواند وظیفه اش را اجرا کند. اینکه چگونه از دست دادن یا کاهش پروتئین CLN8  منجر به ایجاد علائم و نشانه های بیماری CLN8 میشود ، نامشخص است.

برخلاف فرم خفیف ، در فرم شدید بیماری CLN8 ، پروتئین ها و دیگر مواد در اندامک های سلولی به نام لیزوزوم ها تجمع میابند. در حالیکه تجمع این مواد در  سلول های سراسر بدن یافت میشود ، به نظر میرسد سلول های عصبی به آسیب های ایجاد شده توسط مواد سلولی غیرعادی ، بسیار حساس تر هستند ؛ گرچه ، اینکه چگونه جهش های ژن CLN8  در ایجاد این تجمع ها مشارکت میکنند ، مشخص نیست. از دست دادن گسترده سلول های عصبی در بیماری CLN8 منجر به ایجاد علائم و نشانه های نورولوژیکی و در فرم شدید ، مرگ زود هنگام ، میشود.

الگوی توارث

این بیماری با الگوی توارث اتوزومی مغلوب به ارث میرسد ، به این معنی که هر دو کپی ژن در هر سلول حاوی جهش میباشند. والدین فردی با بیماری اتوزومی مغلوب هر کدام یک کپی از ژن جهش یافته را حمل میکنند ، اما معمولا علائم و نشانه های بیماری را نشان نمیدهند.