بیماری انسفالوپاتی عصبی-گوارشی میتوکندریایی

بیماری انسفالوپاتی عصبی-گوارشی میتوکندریایی

Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy disease

OMIM:#603041

توصیف بیماری

بیماری انسفالوپاتی عصبی-گوارشی میتوکندریایی (MNGIE)  بیماری است که بخش های مختلفی از بدن بویژه سیستم گوارشی و سیستم عصبی را تحت تاثیر قرار می دهد. ویژگیهای عمده این بیماری می توانند هر زمانی از نوزادی تا بزرگسالی ظاهر شوند اما علائم اغلب در 20 سالگی شروع می شوند.  مشکلات پزشکی مرتبط با این بیماری با گذر زمان تشدید می شوند. اختلالات سیستم گوارشی از شایع ترین و شدید ترین ویژگیهای بیماری MNGIE میباشند. تقریبا تمام افراد مبتلا به این بیماری دارای اختلالی به نام عدم تحرک گوارشی[1] میباشند. در این اختلال عضلات و اعصاب سیستم گوارشی مواد غذایی را بطور موثر از مجاری گوارشی عبور نمیدهند. مشکلات گوارشی حاصل شامل احساس سیری بعد از خوردن تنها مقدار کمی غذا ، اختلال در بلع ( دیس فاژی ) ، حالت تهوع و استفراغ بعد از خوردن غذا ، دوره های درد معده ، اسهال و انسداد روده می باشند. این مشکلات گوارشی منجر به از دست دادن شدید وزن و کاهش توده عضلانی ( کاچکسی[2] ) میشوند. بیماری MNGIE از طریق آنومالی های سیستم عصبی نیز شناسایی می شود ، گرچه این اختلالات ملایم تر از مشکلات گوارشی میباشند.  افراد مبتلا به این بیماری خواب رفتگی ( مور مور شدن ) ، بی حسی و ضعف در اندام های خود ( نوروپاتی محیطی ) دارند. دیگر علائم نورولوژیکی شامل پلک های افتاده ( ptosis ) ، ضعف عضلات کنترل کننده حرکت چشم ( افتالموپلژی ) و از دست دادن شنوایی می باشند. لوکوانسفالوپاتی یا تحلیل نوعی بافت مغزی که به عنوان ماده سفید شناخته میشود ، نشانه بیماری MNGIE میباشد. این تغییرات در مغز از طریق  تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) مشاهده می شوند اگرچه این تغییرات معمولا علت ایجاد علائم در افراد مبتلا به این بیماری نیستند.

فراوانی 

شیوع بیماری MNGIE ناشناخته است. در حدود 70 فرد مبتلا به این بیماری گزارش شده اند.

علل بیماری

جهش های ژن TYMP ( پیش از این به عنوان ECGF1 شناخته میشد) باعث ایجاد بیماری MNGIE می شوند. این ژن دستورالعمل هایی برای ساخت آنزیمی به نام تیمیدین فسفوریلاز فراهم می کند. تیمیدین مولکولی است که به عنوان یک نوکلئوزید  بعد از یک اصلاح شیمیایی به عنوان واحد ساختاری DNA استفاده می شود. تیمیدین فسفوریلاز تیمیدین را به مولکول های کوچکتری تجزیه می کند و این امر به تنظیم میزان نوکلئوزید ها در سلول کمک می کند. جهش های ژن TYMP فعالیت تیمیدین فسفوریلاز را به میزان زیادی کاهش داده یا حذف می کنند. کمبود این آنزیم باعث میشود تیمیدین در بدن تجمع یابد. دانشمندان بر این باورند که میزان اضافی این مولکول به نوع ویژه ای از DNA به نام DNA میتوکندریایی یا mtDNA آسیب می زند. میتوکندری ها اندامک های درون سلولی هستند که انرژی مواد غذایی را به انرژی قابل استفاده توسط سلول تبدیل می کنند. اگرچه بیشتر DNA در کروموزوم های هسته سلول بسته بندی شده است ، میتوکندری ها نیز دارای مقدار کمی DNA می باشند. میتوکندری ها از نوکلئوزید ها از جمله تیمیدین استفاده می کنند تا مولکول های جدیدی از mtDNA مورد نیاز را بسازند.

از دست دادن عملکرد تیمیدین فسفوریلاز و تجمع تیمیدین حفظ و ترمیم طبیعی mtDNA را مختل می کند. در نتیجه جهش ها در mtDNA تجمع یافته و منجر به ناپایداری آن میشوند. بعلاوه ، میتوکندری ها ممکن است میزان کمتری mtDNA نسبت به حالت طبیعی داشته باشند ( تخلیه [3]mtDNA ). این تغییرات ژنتیکی عملکرد طبیعی میتوکندری ها را معیوب می کند. اگرچه آنومالی های mtDNA باعث ایجاد مشکلات گوارشی و نورولوژیکی ویژه بیماری MNGIE میشوند اما اینکه چگونه میتوکندری های معیوب منجر به ایجاد ویژگیهای خاص این بیماری میشوند مبهم است.

الگوی توارث

این بیماری با الگوی توارث اتوزومی مغلوب به ارث میرسد ، به این معنی که هر دو کپی ژن در هر سلول حاوی جهش می باشند. والدین فردی با بیماری اتوزومی مغلوب هر کدام یک کپی از ژن جهش یافته را حمل می کنند ، اما معمولا علائم و نشانه های بیماری را نشان نمی دهند.

[1] gastrointestinal dysmotility
[2] cachexia
[3] mtDNA depletion