اسکلروزیس جانبی آمیوتروپیک

اسکلروزیس جانبی آمیوتروپیک (ALS)

Amyotrophic lateral sclerosis

OMIM: #105400

توصیف بیماری اسکلروزیس جانبی آمیوتروپیک

اسکلروزیس جانبی آمیوتروپیک ( ALS) یک بیماری پیش رونده است که نورون های حرکتی ( سلولهای عصبی اختصاصی که حرکت ماهیچه ها را کنترل میکنند ) را تحت تاثیر قرار میدهد. این سلول های عصبی در طناب نخاعی و مغز یافت میشوند. در ALS ، با گذر زمان نورون های حرکتی می میرند که منجر به ضعف عضلانی ، از دست دادن توده عضلانی و ناتوانی در کنترل حرکات میشود. چندین نوع مختلف ALS وجود دارد ، این موارد از طریق علائم و نشانه ها و علل ژنتیکی یا عدم ارتباط ژنتیکی واضح ، متمایز میشوند.

بیشتر افراد مبتلا به ALS ، مبتلا به فرم تک گیر بیماری ( اسپورادیک ) میباشند ، به این معنی که در افراد بدون تاریخچه شفافی از اختلال رخ میدهد. افراد با ALS تک گیر معمولا ویژگیهای اولیه بیماری را در اواخر دهه پنجم یا اوایل دهه ششم زندگی خود نشان میدهند. بخش کوچکی از افراد بیمار ، در حدود ٥ تا ١٠ درصد ، تاریخچه خانوادگی از ALS یا بیماری مرتبط با آن به نام زوال عقل پیشانی-گیجگاهی (frontotemporal -dementia) FTD )  ) دارند. FTD اختلال پیش رونده مغزی است که شخصیت ، رفتار و زبان را تحت تاثیر قرار میدهد. علائم و نشانه های ALS خانوادگی معمولا برای اولین بار در اواخر دهه چهارم یا اوایل دهه پنجم زندگی فرد ظاهر میشود. ندرتا ، افراد با ALS خانوادگی ، علائم را در دوران کودکی یا نوجوانی خود نشان میدهند . این افراد به نوع نادر بیماری به نام ALS جوانی مبتلا هستند. علائم و نشانه های اولیه ALS ممکن است انقدر خفیف باشد که تشخیص داده نشود. علائم اولیه شامل فشردگی ، گرفتگی ، سختی یا ضعف عضلانی میباشد. افراد بیمار ممکن است لکنت زبان ( dysarthria ) داشته و متعاقبا در جویدن یا قورت دادن دچار مشکل شوند ( dysphagia ) . بسیاری افراد با ALS دچار سوء تغذیه میشوند زیرا میزان غذای دریافتی به علت دیس فاژی کاهش یافته و نیاز انرژی بدن ( متابولیسم ) به علت بیماری بلند مدت افزایش میابد.

همانطور که بیماری پیشرفت میکند ، عضلات ضعیف تر شده و حین تحلیل بافت عضلانی ، دست ها و پاها ظاهری لاغر تر پیدا میکنند. افراد با ALS  نهایتا قوای عضلانی خود را از دست داده و توانایی راه رفتن را نیز از دست میدهند. افراد بیمار نهایتا به ویلچیر نیاز پیدا کرده و نیاز آنها برای انجام فعالیت های شخصی و دیگر فعالیت های روزمره خود  به دیگران روز به روز بیشتر میشود. با گذر زمان ، ضعف عضلانی باعث میشود افراد بیمار نتوانند از دست ها و پاهایشان استفاده کنند. تنفس سخت میشود زیرا عضلات سیستم تنفسی ضعیف میشوند. بیشتر افراد مبتلا به ALS بین دو تا ده سال بعد از ظهور علائم اولیه به علت نارسایی تنفسی می میرند ، گرچه ، پیشرفت بیماری بین افراد بیمار بطور گسترده ای متنوع است. در حدود ٢٠ درصد افراد مبتلا به ALS دچار FTD نیز میشوند. تغییرات در شخصیت و رفتار ممکن است تعامل افراد بیمار با دیگران به شیوه مناسب اجتماعی را دچار مشکل کند . اینکه چرا وجود ALS و FTD به هم مرتبط است ، مشخص نیست.  افرادی که هر دو بیماری را دارند به عنوان ALS-FTD شناسایی میشوند. نوع نادر ALS اغلب در خانواده هایی که تحت عنوان کمپلکس ALS - پارکینسونیسم -زوال عقل (ALS-PDC ) شناخته میشوند ، ایجاد میشود. این اختلال از طریق علائم و نشانه های ALS بعلاوه الگوی حرکت غیرعادی که به عنوان پارکینسونیسم شناخته میشود و از دست دادن پیشرونده عملکرد ذهن (زوال عقل ) شناسایی میشود. علائم پارکینسونیسم معمولا شامل حرکات کند ( bradykinesia ) ، سختی و لرزش میباشد. اعضای بیمار در یک خانواده میتوانند ترکیبات متفاوتی از علائم و نشانه ها را داشته باشند.

فراوانی (ALS)

سالانه در حدود ٥٠٠٠ فرد در ایالات متحده با ALS شناسایی میشوند. در مبنای جهانی ، این اختلال در ٢ تا ٥ فرد از هر ١٠٠٠٠٠ نفر ظاهر میشود. تنها درصد کمی از موارد علت ژنتیکی شناخته شده ای دارند. در میان افراد کامورو در گوام و افراد کای پنین سولای ژاپن ، ALS-PDC میتواند ١٠٠ برابر بیشتر از ALS نسبت به دیگر جمعیت ها رخ دهد. ALS -PDC در خارج از این جمعیت ها گزارش نشده است .

علل بیماری (ALS)

جهش در چندین ژن میتواند منجر به ALS خانوادگی شده و در ایجاد ALS تک گیر نیز مشارکت کند. جهش ها ی ژن C9orf72 مسئول ٣٠ تا ٤٠ درصد ALS خانوادگی در ایالات متحده آمریکا واروپا میباشد . در مبنای جهانی ، جهش های ژن SOP   باعث ایجاد ١٥ تا ٢٠ درصد ALS خانوادگی بوده و جهش های ژن های FUS و TARDBP هر کدام مسئول حدود ٥ درصد موارد میباشند. دیگر ژن هایی که با ALS خانوادگی مرتبط اند هر کدام مسئول بخش کوچکی از موارد میباشند. تخمین زده شده است که ٦٠ درصد افراد با ALS خانواگی یک جهش ژنتیکی شناخته شده دارند. علت بیماری در  موار دیگر ناشناخته است . ژن های  C9orf72  ، SOP1 ، TARDBPو FUS کلیدهای عملکرد طبیعی نورون های حرکتی و دیگر سلول ها هستند. اینکه چگونه جهش در این ژن ها در مرگ نورون های حرکتی مشارکت میکند ، مشخص نیست ، اما به نظر میرسد نورون های حرکتی به علت اندازه بزرگ خود نسبت به اختلال در عملکرد بسیار حساس تر میباشند. بیشتر نورون های حرکتی که در ALS تحت تاثیر قرار میگیرند دارای توده های پروتئینی میباشند ؛ گرچه ، اینکه آیا این توده ها در ایجاد ALS   نقش دارند یا محصولات جانبی سلول های مرده هستند ، ناشناخته است .

تصویر - مقایسه سلول عصبی فرد سالم با سلول عصبی فرد مبتلا به اسکلروزیس

در برخی موارد ALS خانوادگی که در اثر جهش در دیگر ژن ها به وجود می آیند ، مطالعات مکانیسم هایی که منجر به ALS  میشوند را شناسایی کرده است .برخی جهش های ژنی در ساخت صحیح آکسون اختلال ایجاد میکنند . آکسون  تغییر یافته ممکن است انتقال پیام ها از اعصاب به عضلات را معیوب کرده در نتیجه منجر به ضعف و تحلیل عضلانی شود . دیگر جهش ها که منجر به کند شدن سرعت  انتقال مواد مورد نیاز برای عمکرد مناسب آکسون ها از نورون های حرکتی میشوند ، نهایتا باعث مرگ نورون های حرکتی میشوند. دیگر جهش های ژنی از تجزیه مواد سمی ممانعت کرده ، منجر به ساخت این مواد در سلولهای عصبی میشوند. انباشته شدن مواد سمی میتواند به نورون های حرکتی آسیب رسانده و در نهایت منجر به مرگ سلول ها  شود. در برخی موارد  ALS ، اینکه چگونه جهش ژنی منجر به بیماری میشود ، ناشناخته است. علت ALS تک گیر ناشناخته است اما احتمالا شامل تلفیقی از فاکتورهای ژنتیکی و محیطی است.

تنوع در بسیاری ژن ها ، ژن هایی که پیش از این ذکر شد در انتقال پیام های عصبی و انتقال مواد درون نورون ها مشارکت میکنند ، ریسک ابتلا به ALS را افزایش میدهد.  جهش در ژن هایی که ریسک فاکتورهای  ابتلا به ALS  هستند ممکن است واحدهای ساختمانی DNA  ( نوکلئوتیدها ) را اضافه یا حذف کرده  یا تغییر دهند و منجر به تولید پروتئینی با عملکرد تغییر یافته یا کاهش یافته شوند. اینکه چگونه تغییرات ژنتیکی مبتلا شدن  به بیماری را تحت تاثیر قرار میدهند ، مشخص نیست . افراد با یک تنوع ژنی که ریسک ابتلا به ALS را افزایش میدهد احتمالا به عوامل ژنتیکی و محیطی بیشتری برای مبتلا شدن به بیماری نیاز دارند.

الگوی توارث (ALS)

در حدود ٩٠ تا ٩٥ درصد موارد ALS،  تک گیر هستند ، به این معنی که ارثی نیستند. در حدود ٥ تا ١٠ درصد ALS ، خانوادگی تخمین زده شده است و از طریق جهش های یک یا چند ژن ایجاد میشود . الگوی توارث بسته به ژن درگیر تغییر میکند. بیشتر موارد با الگوی توارث اتوزومی غالب به ارث میرسند ، به این معنی که یک کپی از ژن تغییر یافته در هر سلول برای ایجاد بیماری کافی است. فرد بیمار معمولا یک والد بیمار دارد.  برخی افراد که یک جهش ژنتیکی خانوادگی مربوط به ALS  را به ارث میبرند ، هرگز ویژگیهای بیماری را نشان نمیدهند ( نفوذ کاهش یافته ). اینکه چرا برخی افراد با ژن جهش یافته بیماری را نشان میدهند و افراد دیگر این بیماری را نشان نمیدهند ، نامشخص است. با فراوانی کمتر ، ALS با الگوی توارث اتوزومی مغلوب به ارث میرسد ، به این معنی که هر دو کپی ژن در هر سلول حاوی جهش میباشند. والدین فردی با بیماری اتوزومی مغلوب هر کدام یک کپی از ژن جهش یافته را حمل میکنند ، اما معمولا علائم و نشانه های بیماری را نشان نمیدهند.

به این علت که والدین افراد بیمار، بیمار نیستند ، ALS اتوزومی مغلوب اغلب با فرم تک گیر  ALS اشتباه گرفته میشود هر چند به علت یک جهش ژنتیکی ایجاد شده است. ندرتا ALS  با الگوی وراثت وابسته به X غالب به ارث میرسد. وراثت وابسته به X زمانی روی میدهد که ژن جهش یافته که منجر به بیماری میشود روی کروموزوم X (یکی از دو کروموزوم جنسی در هر سلول)  قرار داشته باشد. در افراد مونث ( دارای دو کروموزوم  X میباشند ) یک جهش در یکی از دو کپی از ژن در هر سلول برای مبتلا شدن به بیماری کافی است ، در افراد مذکر ( تنها یک کرومزوم  X دارند ) یک جهش در تنها کپی ژن در هر سلول منجر به بیماری میشود . در برخی موارد افراد مذکر زودتر دچار بیماری شده و طول عمر کمتری در مقایسه با افراد مونث دارند . مشخصه توارث وابسته به X  این است که پدران نمیتوانند صفات وابسته به X را به پسران خود انتقال دهند.