آکندروژنز

آکندروژنز (Achondrogenesis)

OMIM: #200600 - #200610 - #600972

توصیف بیماری آکندروژنز

آکندروژنز یک گروه از اختلالاتی است که توسعه غضروف و استخوان را تحت تاثیر قرار میدهند. این بیماری ها از طریق بدن کوچک ، اندام های کوتاه و دیگر آنومالی های اسکلتی شناسایی میشوند. در نتیجه مشکلات جدی ، نوزادان مبتلا به آکندروژنز معمولا قبل از تولد میمیرند ، مرده به دنیا می آیند ، یا به زودی بعد از تولد به علت نارسایی تنفسی میمیرند. گرچه ، برخی از نوزادان برای مدت کوتاهی با مراقبت پزشکی شدید زنده میمانند. محققان حداقل سه فرم از آکندروژنز را توصیف کرده اند که به عنوان نوع 1A ، 1B و نوع 2  شناسایی میشوند. انواع مختلف از طریق علائم ، الگوی توارث و علت ژنتیکی متمایز میشوند. گرچه ، نوع 1A و 1B اغلب به سختی بدون انجام تست ژنتیکی متمایز میشوند. آکندروژنز نوع 1A که نوع Houston-Harris نیز نامیده میشود کمتر از دیگر فرم ها شناسایی شده است.

نوزادان بیمار دارای اندام های بیش از حد کوتاه ، قفسه سینه باریک ، اندام های کوتاهی که به آسانی میشکنند و فقدان تشکیل طبیعی استخوان ( ossification ) در جمجمه ، نخاع و لگن میباشند. آکندروژنز نوع 1B که به عنوان نوع  Parenti-Fraccaroنیز شناخته میشود از طریق اندام های بیش از اندازه کوتاه ، قفسه سینه باریک و شکم گرد برجسته ، شناسایی میشود. انگشت های دست و پا کوتاه بوده و پاها ممکن است به سمت داخل و بالا چرخیده باشند ( پای چماقی، چنبره ای یا clubfeet). نوزادان مبتلا به میزان فراوانی دارای یک بیرون زدگی نرم اطراف ناف ( فتق نافی یا an umbilical hernia) یا نزدیک کشاله ران ( فتق کشاله ران یا an inguinal hernia) میباشند. نوزادان مبتلا به آکندروژنز نوع 2 که گاهی نوع Langer-Saldino نامیده میشود ، دارای بازوها و پاهای کوتاه ، قفسه سینه باریک همراه با اندام های کوتاه و ریه های توسعه نیافته میباشند. این بیماری همچنین با فقدان تشکیل طبیعی استخوان در نخاع و لگن همراه میباشد. ویژگیهای چهره ای متمایز شامل پیشانی برجسته ، چانه کوچک و در برخی موارد ، وجود یک شکاف در سقف دهان ( شکاف کام یا cleft palate) میباشند. شکم بزرگ میشود و نوزادان مبتلا اغلب دارای اختلالی به نام هیدروپس فتالیس (hydrops fetalis) میباشند که در آن مایع اضافه در بدن جنین قبل از تولد تجمع میابد.

فراوانی آکندروژنز

آکندروژنز نوع 1A و 1B اختلالات ژنتیکی نادری میباشند ؛ شیوع این بیماری ها مشخص نیست. ترکیب آکندروژنز نوع 2 و هیپوکندروژنز ( یک اختلال اسکلتی مشابه ) در 1 از هر 40000 تا 60000 نوزاد تازه متولد شده رخ میدهد.

علل آکندروژنز

جهش در  ژن های TRIP11 ، SLC26A2 و COL2A1 به ترتیب باعث ایجاد آکندروژنز نوع 1A، نوع 1B و نوع 2 میشوند. علت ژنتیکی آکندروژنز نوع 1A تا این اواخر که محققان کشف کردند این بیماری میتواند از جهش های ژن TRIP11 نشات بگیرد ، مشخص نبود. این ژن دستورالعمل هایی برای ساخت پروتئینی به نام GMAP-210 فراهم میکند. این پروتئین نقشی اساسی در جسم گلژی ایفا میکند ، جسم گلژی اندامک سلولی است که پروتئین های تازه تولید شده را دستورزی میکند تا بتوانند عملکردهای خود را انجام دهند. جهش های ژن TRIP11 از تولید GMAP-210 عملکردی ممانعت میکنند که این امر ساختار و عملکرد جسم گلژی را تغییر میدهد. محققان فرض میکنند که سلول هایی به نام کندروسیت ها در اسکلت در حال توسعه ممکن است حساس ترین سلول ها به این تغییرات باشند. کندروسیت ها به غضروف تبدیل میشوند. غضروف یک بافت سخت و قابل انعطاف است که بیشتر اسکلت بدن را طی توسعه اولیه تشکیل میدهد. بیشتر غضروف متعاقبا به استخوان تبدیل میشود به جز غضروفی که نقاط انتهایی استخوان ها را پوشانده و حفظ میکند و غضروفی که در بینی و گوش های خارجی وجود دارد. عدم عملکرد جسم گلژی در کندروسیت ها احتمالا مشکلات تشکیل استخوان در آکندروژنز نوع 1A را ایجاد میکند.

آکندروژنز نوع 1B شدید ترین نوع از طیف اختلالات اسکلتی میباشد که دراثر جهش های ژن SLC26A2 ایجاد میشوند. این ژن دستورالعمل هایی برای ساخت پروتئینی که برای توسعه طبیعی غضروف و تبدیلش به استخوان ضروری است ، فراهم میکند. جهش های ژن SLC26A2 از طریق اختلال در ساختار غضروف در حال توسعه که از تشکیل مناسب استخوان ها ممانعت میکند ، باعث ایجاد مشکلات اسکلتی ویژه آکندروژنز نوع 1B میشوند.

آکندروژنز نوع 2 یکی از اجزای طیف اختلالات اسکلتی میباشد که در اثر جهش های ژن COL2A1 ایجاد میشوند. این ژن دستورالعمل هایی برای ساخت پروتئینی که کلاژن نوع 2 را تشکیل میدهد ، فراهم میکند. این نوع کلاژن بیشتر در ژل شفافی که کره چشم را پر میکند ( زجاجیه ) و غضروف یافت میشود. کلاژن نوع 2 برای توسعه طبیعی استخوان ها و دیگر بافت های همبند که قاب محافظ بدن را تشکیل میدهند ، ضروری است. جهش های ژن COL2A1 با گردآوری مولکول های کلاژن نوع 2 مداخله میکنند که این امر از توسعه مناسب استخوان ها و دیگر بافت های همبند ممانعت میکند.

الگوی توارث آکندروژنز

آکندروژنز نوع 1A و 1B هر دو دارای الگوی توارث اتوزومال مغلوب میباشند ، به این معنی که هر دو کپی ژن TRIP11 یا SLC26A2  در هر سلول حاوی جهش میباشند. در بیشتر موارد والدین فردی با بیماری اتوزومی مغلوب هر کدام یک کپی از ژن جهش یافته را حمل میکنند ، اما علائم و نشانه های بیماری را نشان نمیدهند. آکندروژنز نوع 2 یک اختلال اتوزومال غالب محسوب میشود زیرا یک کپی از ژن تغییر یافته در هر سلول برای ایجاد بیماری کافی است. این بیماری تقریبا همیشه در اثر جهش های جدید در ژن COL2A1 ایجاد شده و معمولا در افراد بدون تاریخچه خانوادگی از بیماری ظاهر می شود.